Proteggere il DNA e le proteine dalla glicazione. L’invecchiamento è un processo che implica l’accumularsi di una serie di danni ai tessuti ed agli organi cellulari, a partire dal livello molecolare, con effetti particolarmente negativi sulla pelle dove si presenta sotto forma di rughe e di perdita di elasticità cutanea.

Una delle reazioni chimiche più importanti che coinvolgono le proteine cutanee è la reazione spontanea di Maillard, reazione non enzimatica conosciuta come glicazione. Gli zuccheri riducenti, come il glucosio, danno luogo ad una condensazione tra il loro gruppo carbonilico ed un gruppo amminico libero nella catena proteica, formando dei prodotti precoci della glicazione, detti basi di Schiff, che a loro volta subiscono dei riarrangiamenti per formare i prodotti di Amadori. Nel tempo, questi ultimi evolvono verso composti molto reattivi capaci di generare una reazione di Maillard ancora più rapida fino alla formazione dei Prodotti di Glicazione Avanzata (AGEs – advanced glication endproducts).

Gli AGEs sono composti irreversibili che si accumulano con l’invecchiamento e sono stati osservati nelle proteine della pelle come fibronectina, collagene, elastina e laminina. A livello intracellulare sono responsabili dell’induzione dello stress ossidativo, della perossidazione lipidica e del cross-linking delle proteine. Ad esempio la carbossimetillisina (CML), così come altri AGEs, aumenta con l’età favorendo l’irrigidimento del connettivo e la mancanza di elasticità delle pareti vasali [1]. Quasi tutte le proteine sono obiettivi potenziali della glicazione nonenzimatica dei gruppi amminici liberi nei loro residui amminoacidi, ma recentemente si è identificata la vimentina, contenuta nei fibroblasti del derma, come uno degli obiettivi principali delle reazioni con la CML. I suoi residui di Lisina nella regione di legame, la più esposta al mezzo esterno, subiscono la glicazione più aggressiva. I cambiamenti che avvengono nella sua struttura comportano la redistribuzione della vimentina in un aggregato perinucleare (aggresoma), che è seguito dalla perdita di elasticità dei fibroblasti cutanei [1]. Il tempo di emivita biologica del collagene è in genere lungo, per cui ci si può aspettare che la proteina reagisca con glucosio ed altri aldeidi nella reazione di Maillard. Gli AGEs che si accumulano nel collagene cutaneo ne possono accelerare l’invecchiamento attraverso la fotossidazione, rendendolo più rigido e meno flessibile. Il risultato finale è la perdita di elasticità da parte della pelle che, quando viene pressata, non recupera più la sua posizione iniziale ma cede e forma dei solchi che a lungo andare diventano rughe [2]. Un altro aspetto importante del processo d’invecchiamento è legato all’accumularsi dei danni al DNA dei nostri geni. Il corpo umano ha la capacità di riparare tali danni, ma non sempre in modo efficace e completo, con il risultato di un loro accumulo progessivo [3]. Negli ultimi venti anni si è arrivati a comprendere che i danni al DNA sono una conseguenza dei prodotti endogeni del metabolismo cellulare [4], la cui concentrazione nel plasma aumenta con il passare del tempo, in presenza dei metalli di transizione rame e ferro. Si è ipotizzato che, nelle cellule sottoposte a stress ossidativo, diminuisca progressivamente la capacità di sequestrare rame e ferro, che quindi partecipano a reazioni di ossido-riduzione con il radicale superossido (O2·-) ed il perossido di idrogeno (H2O2) per formare specie ossidanti altamente reattive (ROS) come i radicali idrossilici (·OH) [5, 6]. In presenza di ascorbato o di altri agenti riducenti, il rame può favorire la produzione delle ROS catalizzando alcune reazioni come quella di Fenton, con il risultato di una rottura estesa della catena del DNA:

Cu+ + H2O2  -> OH- + OH + Cu2+ (Reazione di Fenton)

Si è ipotizzato che gli ioni del rame si leghino al DNA e reagiscano con H2O2 per generare ·OH, che immediatamente attacca tutte le quattro basi del DNA. Il radicale idrossilico ·OH è considerato la ROS più reattiva, viene difficilmente catturato dalle molecole di protezione ed è capace di produrre danni al DNA, come la rottura della catena ed il cross-linking tra proteine e DNA [6, 5]. Inoltre, i metalli di transizione sono coinvolti nella formazione degli AGEs. Infatti il glucosio può essere ossidato direttamente in presenza di metalli catalizzatori ed ossigeno, con la formazione di specie reattive del carbonio che, a loro volta, possono reagire con i gruppi ammino liberi delle biomolecole per formare gli AGEs tramite la reazione di Maillard [7]. È stato dimostrato che anche il DNA è soggetto a reazioni non enzimatiche che ne cambiano la struttura, la stabilità e la conformazione, e che svolgono un ruolo importante all’interno dei processi naturali di invecchiamento favorendo i cambiamenti della funzionalità e/o della struttura delle molecole di DNA e RNA [8].


Bibliografia
1. Kueper T, Grune T, Prahl S, et al. Vimentin is the specific target in skin glycation. Structural prerequisites, functional consequences, and role in skin aging. J Biol Chem. 282(32): 23427-23436, 2007.
2. Dyer DG, Dunn JA, Thorpe SR, et al. Accumulation of Maillard reaction products in skin collagen in diabetes and aging. J Clin Invest. 91(6): 2463-2469, 1993.
3. Dayan N. Skin aging handbook: an integrated approach to biochemistry and product development. William Andrew Publishing. 2008.
4. Marnett LJ. Oxyradicals and DNA damage. Carcinogenesis. 21(3): 361-370, 2000.
5. Bar-Or D, Thomas GW, Rael LT, Lau EP, Winkler JV. Asp-Ala-His-Lys (DAHK) inhibits copper-induced oxidative DNA double strand breaks and telomere shortening. Biochem Biophys Res Commun. 282(1): 356-360, 2001.
6. Aruoma OI, Halliwell B, Gajewski E, Dizdaroglu M. Copper-ion-dependent damage to the bases in DNA in the presence of hydrogen peroxide. Biochem J. 273(Pt 3): 601-604, 1991.
7. Peyroux J, Sternberg M. Advanced glycation endproducts (AGEs): Pharmacological inhibition in diabetes. Pathol Biol (Paris). 54(7): 405-419, 2006.
8. Li Y, Cohenford MA, Dutta U, Dain JA. The structural modification of DNA nucleosides by nonenzymatic glycation: an in vitro study based on the reactions of glyoxal and methylglyoxal with 2’-deoxyguanosine. Anal Bioanal Chem. 390(2): 679-688, 2007.

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